化学制药技术的前途怎样

化学制药技术的前途怎样
化学制药技术的前途怎样

化学制药技术的前途怎样
一．化学制药技术的研究对象 化学制药技术是研究、设计和选择最安全、最经济和最合理的化学合成药物 工业生产途径的一门科学；也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合 成路线、工艺原理和工业生产过程,实现制药生产最优化的一门科学. 采用化学制药技术制备药物是制药工业生产的主要途径之一. 从三十年代磺 胺药物的问世,五十年代激素类药物的应用,六十年代半合成抗生素的出现,七 十年代复杂抗生素的全合成,以及许多新的试剂、新技术和新工艺的应用,都促 进了化学制药技术的发展.. 制药工业是一个技术含量高的产业.开发医药新品种和生产技术的改造、创 新是制药企业发展的方向和生存的基本条件. 化学制药技术既要为创新的药物研 究和开发易于生产、成本低、安全、环保的生产技术；又要为现生产的药物特别 是产量大、临床上广泛应用的品种,研究和开发先进新技术路线和生产工艺. 二．化学制药技术的内容 化学制药技术综合应用有机化学、分析化学、药物化学、有机合成化学、化 工原理和设备等学科的理论知识.它与这些学科关系密切,内容相互渗透,有不 可分割的联系. 通过学习,学生应掌握合成药物生产原理,工艺路线评价和改革.根据技术 设备条件和原辅材料来源情况,从工业生产的角度出发,因地制宜地选择工艺路 线,并掌握中试放大和生产工艺规程的基本要求. 药物生产工艺研究可分为两个阶段 第一阶段是实验室工艺研究, （习称小试工艺研究或小试）包括：考查工艺 技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、 “三废”防治、综合 利用,以及对原辅材料消耗和成本等初步估算.在实验室工艺研究中,要求初步 了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理、最后写出 实验室工艺研究总结,为中试放大研究作好技术准备. 第二阶段为中试放大研究（习称中试放大或中试） ,是确定药物生产技术的 最后一个环节,既把实验室研究中所确定的工艺路线和工艺条件,进行工业化生 1 产的考察、优化,为生产车间的设计、施工安装、 “三废”处理和中间体监控, 制订各步产物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料, 并在车间试生产若 干批号后,制定出生产工艺规程. 通过本课程的学习,使学生能从理论上加以理解,以便充分运用这些专业知 识来掌握生产,改进生产以及从事新产品的研究、试制等工作. 第二节 化学制药工业的特点 制药工业是现代化工业,它与其它工业有许多共性,尤其是化学工业；它们 彼此之间有密切的关系,但制药工业又有它自己的基本特点,主要表现为： 一．高技术性 随着科学技术的发展,现代化新工艺、新技术、新方法、新设备在制药生产 中得到了广泛应用,近几年电子信息技术在制药工业中发挥了巨大的作用. 无论是药物的高效筛选及计算机辅助设计技术, 还是操作条件控制等, 高新 技术在制药企业和科研机构被广泛应用.并且表现出巨大的优势.所以只有系统 地运用科学技术,采用现代化的设备,才能使生产更合理,降低和避免事故,促 进生产的发展. 二．高质量要求 药品质量的好坏是关系着人的身体健康和生命安全的大事,它是衡量国家 医药工业生产水平的重要标志. 药品质量必须符合现行中华人民共和国药典规定的标准. 药品生产企业必须严格按照《药品生产质量管理规范》 （GMP）的要求进行 生产,厂房、设施和卫生环境必须符合现代化的生产要求,药品生产所需的原材 料以及直接接触药品的容器和包装材料必须符合要求；GMP 是国际公认的衡量 药品能否进入国际市场的依据.制定 GMP 的目的在于建立科学的药物生产管理 体系；尽可能减少乃至消灭差错和事故；确保药品质量均一,并符合法定标准. 研制新药必须按照《药品非临床研究质量管理规范》 （GLP）和《药品临床 试验管理规范》 （GCP）进行. 药品的经营流通必须按照《药品经营质量管理规范》 （GSP）的要求进行. 2 每个国家都有《药品管理法》和《药品生产质量管理规范》 ,用法律的形式 将药品生产经营管理确定下来,以确保药品质量安全、有效. 三． 品种多、更新快 我国制药工业的发展, 已经取得了很大的成绩, 但随着经济的发展和人民生 活水平的提高,人们对药品在品种上和疗效上的需求也大大提高了,为了适应医 疗的需求,这就要求要有更多、好的药物. 1．病人对各种药物的疗效反应不相同,病人对某种药物发生过敏时,就需 要换用其它品种药物. 2．某些药物由于长期服用而产生耐药性,更需换用另一种药物. 3．具有同一类型药理作用的药物,还有长效、中效、短效和速效等要求. 4．有些老品牌药物,长期临床应用发现疗效差、毒性作用大,产生耐药性 等问题.已逐被新品种所取代,有的已限制使用,被淘汰. 因此,要满足市场和人民健康的需要,医疗上不仅要求药品品种多,更新 快.而且迫切需要更多地发展一些高效、特效、速效和低毒的新药. 四. 高的安全、环保要求 在制药工业生产中,需用的原辅材料多,且有多种易燃、易爆、有毒以及具 有刺激性和腐蚀性等物质. 药物的化学结构较为复杂,需经过多步化学反应才能得到产品,因此,每种 药物生产需要多种原辅材料, 在选择药物合成路线时, 不仅要从技术上是否先进, 经济上是否合理来考虑,而且还要考虑安全生产和环境保护问题.即对合成工艺 路线中原辅材料的稳定性、毒性及其处理方法等,进行综合比较. 首先.应考虑不用或少用易燃、易爆和有毒的原辅料,同时还应考虑中间体、 付产物有无毒性问题. 其次.如果必须采用有毒物质时,则需考虑安全技术措施,并对产生的废气、 废水、废渣进行无害化处理. 因此,.国家对制药企业防火、防爆、安全生产、环境保护以及操作方法、 工艺流程和设备等,常有特殊的要求.制药企业必须认真执行国家有关的安全生 产和环境保护的政策和规定. 五．高投入、高利润 3 现代制药企业是建立在自主性新药研究开发基础上的, 而这种新药研究开发 完全是以市场为对象,以盈利为基本目的. 新药开发需要的周期长,资金投入大,一些发达国家在此领域中的资金投入 仅次于国防科研,居其他各种民用行业之首.高资金投入带来了高利润.它的巨 额利润主要来自受专利保护的创新药物. 广阔的市场,巨额的利润,取决于年复一年的开发投入和上市新药的数量与 质量,这乃是代表现代化制药企业实力的重要标志. 第三节 国外化学制药工业发展的特征和趋向 化学制药工业是受经济衰退影响较小的工业之一,它的发展水平是经济发 展程度与社会文明程度的重要标志之一. 制药工业发展速度不仅高于整个工业或化学工业的速度,而且世界上制药 工业产品销售额已占化学工业各类产品的第二位或第三位,并以成为许多经济 发达国家的支柱产业. 在美国最有发展前途的十大产业中, 制药工业名列第三. 在国际上,医药产品是国际交换量最大的 15 类产品之一,也是世界出口总值 增长最快的 5 类产品之一. 世界医药产业现状： ⑴世界医药市场迅速扩大. ⑵通用名药市场不断扩大. ⑶非处方药（OTC）市场前景广阔. ⑷纯天然药物快速发展. 世界制药工业的发展动向为：高技术、高要求、高速度. 一． 化学药新药开发特点 新药研究开发是一项需要多学科密切配合、共同完成的系统工程,具有要求 高、周期长、投资多、风险大等特点.新药创制的难度愈来愈大,管理部门对药 品的疗效和安全性要求愈来愈高.没有一定经济实力与经营规模的企业难以承 担. 开发一个新药,要经过的程序有： 1． 2． 疾病流行趋势、市场需求、技术水平现状等基本情况调查. 开发项目立题论证、根据企业的人力、财力等综合实力而确定立项 4 研究. 3． 4． 5． 6． 7． 8． 开展包括筛选、合成、提取、发酵等创新药物的研究. 创新药物理论性质及其化学结构的研究. 动物筛选试验. 新药临床前试验,包括药理、毒性、代谢、工艺、制剂研究等. 开展包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试用的新药临床试验. 申请承认许可,新药上市. 在整个漫长的多风险过程中,任何一个环节发生问题,将前功尽弃. 开发一个新药的周期需 1---14 年,所需的开发费用大约 2 亿美元. 二．巨型企业增多 世界各国的制药工业均由少数大中型联合制药企业与大多数小型制药企业 组成,即使位居世界制药工业产值前三名的美、日、德也如此.通过企业兼并, 壮大经济实力和开发研究能力,以占领市场,力求进入最佳规模. 根据世界制药企业几十年的实践经验, 一个国家中真正能从事突破性创新药 物研究开发的只有少数制药企业,像美、日、德三大制药大国中,也只有数十家 制药企业从事突破性、创新药物研究开发,并在长期的市场竞争与制药实践中, 研制出独具特色的拳头药物产品.他们采用科研、生产（包括原料药与制剂） 、 销售三位一体的经营方式和规模生产.他们还着眼于未来,对于有希望成为大宗 品种的药物,如雷尼替丁（Ranitidine）等,在其专利保护期将满之前,寻找合 作伙伴,开发新技术路线和新生产工艺,发展生产,降低成本,扩大销售,以便 在国际市场中更有竞争力. 目前,全世界大约有 20 个国家,约 100 家制药企业具有较大规模药品生产, 它们的产值约占全世界药品总产值的 60%,他们是美国、日本、德国、法国、意 大利、英国、西班牙、比利时、荷兰等国. 美国拥有的大型制药企业最多, 在世界药品销售额最大的 10 个制药公司中, 美国占 5.5～6 个. 美国迄今为止一直是世界上新药研究与开发、生产与市场销售的大国,美国 拥有最先进和最完备的药物研究开发设备、生产条件、实验动物设施与临床试 验基地, 有世界一流的药物化学家、 生物学家、 药理学家和其它学科的科学家. 5 三．重视科技信息 国外制药工业企业的发展更多地依靠发明创造和专利保护, 为了回收开发新 品的高额投资并取得可观利润,制药企业开发的新药都申请专利.美、日、欧共 体一些国家都修改规定,延长药品专利保护期限,同时各制药公司为了达到延长 专利保护期的目的,不断改变药物剂型.此外,各大制药公司之间相互转让新药 生产许可证、引进许可证或交换许可证贸易,也越来越普遍成为新药开发的一种 发展趋势. 因此,信息成为制药企业的中心环节；无论是在创制新药和药品生产期间, 都要重视医药信息、科技预测和远景规划.同时,还要不断地加强制药生产企业 的技术管理和新药评价.使医药生产循着安全、有效和规范化发展. 四．化学药生产技术水平发展趋势 1．生物技术应用于药物工业化生产 在国外,生物技术首先用于制药领域,使许多受资源限制的、无法大量生产 的药品如某些氨基酸、抗生素、甾体激素与维生素的生产技术水平大大提高. 酶是生物过程的催化剂,酶法工艺生产抗生素、维生素、氨基酸和激素是几 乎所有制药厂都采用的方法. 采用微生物发酵和微生物转化方法,生产诸如氨基酸、葡萄糖与激素等药品 得益于生物技术. 2．各种分离技术广泛应用于医药生产 在国外,色层分离、离子交换树脂及膜分离等多种分离技术与分离设备等广 泛应用于医药生产,对药品的生产工艺改进、生产水平与质量提高极为有利. 大孔吸附树脂、 离子交换树脂和微孔滤膜等都是制药工厂中广泛应用的分离 介质. 3．大型化、机械化与自动化生产装备 由于药品产量迅速增长,生产规模日益扩大,对于制药设备的研究与改进, 十分重视,设备制造更加专业化、定型化、系列化和大型化.此外,由于电子自 动控制技术的高速发展,电子计算机的广泛应用,从而推动了药品生产的进展. 大品种年产万吨以上,由电子计算机控制最佳生产条件.例如英国的蒲次公司投 生产车间的面积为 930 平方米, 安装 9000 产的布洛芬车间, 年产量 500～600 吨, 6 升搪瓷玻璃罐 8 台其它容器和泵类设备等.在间歇生产过程中,采用模拟控制装 置器,附有计算机讯号装置,整个操作如加料、温度、压力、放料和输送等,都 实现遥控和自控.控制室内装有三台电视机,观测各台设备的温度、压力读数. 车间只有五个工作人员（车间主任 1 人,操做工 3 人控制操台作人员 1 人） .需 要时,可用步话机进行指挥和控制. 瑞士罗氏公司在美国建设的世界最大的维生素 C 工厂, 生产车间是一座七层 楼 140 英尺高的建筑,设有一个现代化的中央控制室,装有 450 个控制系统,操 纵 1200 套仪表和 1800 个设备, 全部与一台数据记录式电子计算机和四个选样性 打字机联在一起,可将生产情况不断反映出来,还利用自动分析仪和其 松原料药的国内市场 占有率高达 90％,亚洲市场占有率 50 ％,并开始进入欧洲市场.其他主要产品氟 轻松系列、曲安奈德系列的市场份额也分别高达 100％和 80％以上.皮质激素类 原料药的销售收入占到公司总收入的 98.6％. 由于皮质激素类药物属于成熟型产 品,国内原料药生产厂家比较少,发展至今,仅有三家比较具规模,其中天药是它们 当中年产量最大的.所以产品市场竞争不太激烈,在国内外的产品销售市场较稳 定. 但是企业产品类型单一,原料仅为皂素,因此产品的成本受皂素价格影响较大. 目前公司在高端产品的生产方面与国际型大公司如普强、罗素还有一定的差距. 而新开发丁酸氢化可的松、布地奈德等产品会成为公司新的利润增长点.